Para isa y fiv .creo que esta muy bien

Pautas de estimulación ovárica para inseminación intrauterina y FIV

Dra. Marisa López -Teijón Pérez
Institut Marquès
Barcelona

PROTOCOLOS PARA FIV
El objetivo de la estimulación ovárica es conseguir al menos dos o tres embriones de buena calidad para la transferencia. Tendremos en cuenta que no todos los folículos van a dar lugar a un ovocito maduro en metafase II, que no todos los ovocitos se van a fertilizar y que solo una proporción de los embriones tendrán potencial evolutivo.
Las tasas de embarazo por ciclo de FIV dependen de:
- edad de la paciente.
- respuesta a la estimulación.
- numero y calidad de los ovocitos recuperados.
- calidad del semen.
- número y calidad de los embriones transferidos.
- receptividad endometrial.
Revisando estadísticas se aprecia que en grupos de estudio equiparables (menores de 40 años) si se recuperan más de 7 ovocitos la tasa de embarazo por ciclo es el doble que si se recuperan menos de 7 ovocitos. Si solo se desarrollan 3 folículos las tasas son del 9-14%.

1- AGONISTAS DE LA GnRH
Su utilización en los protocolos de estimulación para FIV es actualmente incuestionable.
La hormona liberadora de gonadotrofinas es un decapéptido hipotalámico que al unirse a sus receptores hipofisarios estimula la síntesis y secreción de FSH y LH. Se segrega en forma de pulsos con una vida media de 2-8 minutos. Los análogos sintéticos de la GnRH tiene una vida media y una actividad biológica mucho mayor; al unirse a los receptores hipofisarios se produce de entrada un estímulo "flare-up" para la liberación de FSH y LH de la hipófisis. Posteriormente los receptores quedan bloqueados, es decir, una hipofisectomía médica, y los niveles séricos de FSH y LH se reducen gradualmente hasta valores por debajo de los basales a los 7-14 días de tratamiento.

Tipos de Análogos disponibles:
- Nafarelina (SynarelR). 200-400 ngr/día. Aplicación vía nasal 2 inhalaciones cada 12 horas. 1 inhalación cada 12 h desde supresión.
- Leuprolide (ProcrinR). Aplicación subcutánea 0,5 -1 mgr/día. 0,2 cc/ida y 0,1 cc/ida tras supresión hipofisaria.
- Triptorelina (DecapeptylR) Aplicación subcutánea 0,1 mgr/día. 1 cc/ida.
- Análogos Depot: Triptorelina o Leuprolide 3,75 mg IM (cada 4 semanas). Tienen como inconveniente que se produce una mayor supresión hipofisaria, se necesitan por tanto mayores dosis de gonadotrofinas, aproximadamente un 35% más para conseguir la misma respuesta folicular. Por lo tanto se utilizan con menos frecuencia.

Todos los análogos son eficaces para la supresión hipofisaria, aunque varía su potencia.
Estudios comparativos ofrecen resultados clínicos similares.

Modo de empleo
A. Protocolo largo, de supresión
Se induce la supresión hipofisaria antes de iniciar la estimulación con gonadotrofinas exógenas.
Pueden iniciarse el ida 1 del ciclo ó el ida 22 del ciclo previo (en fase lútea media).
Cuando se inician en ida 1 la descarga de FSH y LH puede inducir una estimulación ovárica, elevarse los niveles de estradiol y en ocasiones producirse quistes foliculares.
Es de elección iniciarlos en la fase lútea media.
Si la paciente tiene ciclos cortos deberá iniciarlos antes del ida 22. Habitualmente la paciente menstrúa el día que ella esperaba aunque puede haber diferencias en las características de esa menstruación.
B. Protocolo corto, de estímulo
Se inician el 1 día del ciclo. De esta forma aprovechamos la descarga hipofisaria de FSH y LH para estimular los ovarios. Las gonadotrofinas se inician el 3 día de ese ciclo.
Ventajas : menos días de estimulación y se requieren menores dosis de gonadotrofinas.
Inconvenientes: peores resultados en cuanto a tasas de embarazo/ciclo. Podría explicarse porque la descarga de LH rescatara al cuerpo lúteo del ciclo previo, aumentando así los niveles de andrógenos de la teca y alterar la foliculogénesis.
Indicado en pacientes con baja reserva ovárica, al evitar la supresión hipofisaria y aprovechar el flare-up mejorará la respuesta folicular. Para evitar el rescate del cuerpo lúteo del ciclo anterior, y para programación de los ciclos pueden indicarse anticonceptivos el ciclo previo
En todos los protocolos los análogos se mantienen hasta el ida en que se indica la HCG, a partir de ahí ya no son necesarios.

2- CONTROL DE SUPRESIÓN en protocolo largo
Aproximadamente tras 14 días de análogos se programa determinación de estradiol plasmático y ecografía.
Normalmente la paciente ya ha menstruado, esto nos indica que los niveles de estrógenos son bajos y el estradiol es inferior a 50 pgr/ml.
En la ecografía valoraremos la ausencia de actividad folicular y endometrial. Puede aprovecharse este momento para hacer la prueba de catéter previo a tránsfer.
Si la paciente no ha menstruado y se comprueba que la administración es correcta puede deberse a:
1. No había crecimiento endometrial previo. Solicitar estradiol plasmático, y si es bajo iniciar estimulación.
2. Está embarazada. El endometrio presentará aspecto secretor ó con reacción decidual y el estradiol estará elevado. Cuantificaremos la beta-HCG. Si se confirma el embarazo la paciente deberá suspender los análogos, no se han demostrado efectos negativos sobre el embarazo en los casos que ha ocurrido esto.
3. La paciente no estaba en fase lútea y se ha producido una estimulación ovárica. Ecográficamente se apreciará desarrollo folicular y los niveles plasmáticos de estradiol serán elevados, esto ocurre con más frecuencia en pacientes con ovarios poliquísticos. Mantendremos los análogos hasta supresión, se pueden hacer controles de estradiol cada semana para apreciar su reducción.
Una vez que se consigue la supresión puede reducirse la dosis de análogo a la mitad, siguiendo la administración cada 12 horas en los intranasales y cada 24 horas en los subcutáneos.

3- DÍA 1 DE ESTIMULACIÓN
Para intentar evitar que la recuperación de ovocitos sea en fin de semana el primer día de la estimulación con gonadotrofinas intentamos que sea un viernes.
En los protocolos cortos mantenemos los anticonceptivos hasta un lunes para que ida 1 del ciclo sea jueves o viernes.

4- ELECCIÓN DE DOSIS DE GONADOTROFINAS
No existe una dosis standard de gonadotrofinas, hay un rango de opciones de dosis que deberán adaptarse a cada paciente. El éxito de la estimulación está en la individualización.
Así, la dosis inicial de gonadotrofinas variará de 150 a 450 UI/día, elegiremos la dosis basándonos en los siguientes parámetros:
- edad de la paciente.
- masa corporal
- morfología ovárica
- resultados de la estimulación en ciclos previos.
- FSH basal. Perfil hormonal.
Hay que tener en cuenta que la edad ovárica no siempre se corresponde con la edad de la paciente, si no responde de forma adecuada con el protocolo indicado a su edad se aumentará progresivamente la dosis.
Para estimular el desarrollo folicular utilizaremos FSH sola o en combinación con LH. En la actualidad preferimos la FSH recombinante por su mayor pureza al carecer de proteínas contaminantes.
Para el desarrollo folicular es necesaria la presencia de LH. La LH estimula las células de la teca ovárica las cuales producen andrógenos, estos difunden a través de la membrana basal hasta el interior de las células de la granulosa donde la FSH induce el sistema enzimático que los convierte en estrógenos.
Si se utiliza para la estimulación solamente FSH, la cantidad de LH necesaria para el desarrollo folicular va a depender exclusivamente de los niveles de LH que queden tras la supresión hipofisaria.
Puede indicarse FSH (subcutánea) solamente o FSH los 3 a 5 primeros días y seguir con FSH + HMG (intramuscular).

Pautas orientativas

Pacientes menores de 32 años
Análogos de la GnRH nasales en protocolo largo. Tras supresión hipofisaria estimulación con gonadotrofinas 150 - 225 UI/día.

Pacientes de 33 a 37 años
Análogos de la GnRH nasales en protocolo largo. Tras la supresión hipofisaria estimulación con gonadotrofinas 225 - 300 UI/día.

Pacientes mayores de 38 años
Análogos de la GnRH en protocolo corto, desde el ida 1 del ciclo. El 3 ida del ciclo iniciar estimulación con gonadotrofinas 375 - 450 UI/día.

Pacientes low responder
No hay una definición establecida. Pueden considerarse así las pacientes que no superan los 500 ó 1.000 pgr/ml de estradiol el ida de la HCG, o cuando la respuesta folicular es inferior a cuatro folículos. Para considerarlo un diagnóstico definitivo tiene que haberse repetido esta respuesta al menos en dos ciclos de estimulación.
Podemos encontrar mala respuesta folicular en pacientes de edad avanzada por haberse reducido su reserva ovárica, pero también en pacientes jóvenes con perfil hormonal alterado o normal (lo estamos apreciando en donantes de ovocitos muy jóvenes). Habitualmente la disminución de la cantidad de reserva folicular va asociada a una disminución de la calidad de los ovocitos y de los embriones, exceptuando las pacientes que presentan baja respuesta por reducción de parénquima ovárico secundario a cirugía.
Análogos de la GnRH en protocolo corto para inducir un flare-up, desde el ida 1 del ciclo. El día 3 del ciclo iniciar gonadotrofinas 375-450 UI/día.
Sabemos que dosis superiores a 450 UI/día no consiguen mayor desarrollo folicular.

Pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico
De elección la HMG, necesitan FSH y LH. Empezar con HMG intramuscular. Es necesaria para obtener una esteroidogénesis folicular adecuada.

Pacientes con ovarios poliquísticos
Se describen las pautas en otro capítulo.

5- CONTROLES ECOGRÁFICOS Y DE ESTRADIOL
Los controles ecográficos tienen por objeto valorar la respuesta ovárica en cuanto a número y tamaño de los folículos, apreciar su ritmo de crecimiento, ajustar la dosis de gonadotrofinas, y determinar del momento adecuado para la administración de HCG.
- Se iniciarán el 7 u 8 ida del ciclo, cada dos días hasta tamaño folicular de 14 mm, a partir de aquí serán diarios hasta que el diámetro folicular sea mayor de 20 mm, momento en que se indicará la dosis de HCG.
- Estradiol plasmático. Cuando los folículos llegan a 18 mm alcanzará aproximadamente 250 pgr/ml por folículo.
- El endometrio, por efecto de los estrógenos va cambiando su patrón ecográfico, desde un grosor mínimo evoluciona hasta apreciarse a la imagen en triple línea. Todos los estudios encaminados a valorar la imagen ecográfica del endometrio como signo de pronóstico del ciclo no han tenido éxito.

6- ADMINISTRACIÓN DE LA HCG
El pico de LH induce:
- La mucinificación del cúmulus ooforus, permitiendo así que ovocito sea liberado desde la pared folicular.
- La continuación de la meiosis del ovocito, de estadío de vesícula germinal a metafase II.
- Provoca la ruptura folicular, expulsando el ovocito del folículo.
- Un cambio en el proceso de esteroidogénesis en las células de la granulosa, del proceso de secreción de estradiol hacia el de producción progesterona, formando un cuerpo lúteo activo.
Dosis: HCG 10.000 UI IM. En pacientes con ovarios poliquísticos 7.500 UI
La ruptura folicular se produce 36 horas postHCG. Programaremos la recuperación de ovocitos para 34-35 h postHCG.

7- APOYO DE FASE LÚTEA
Los análogos de GnRH inducen una disminución de la liberación de gonadotrofinas endógenas hasta la fase lútea tardía, 10-12 días después de suspendida su administración, lo que impide una correcta estimulación del cuerpo lúteo.
Nos parecen más efectivas y con menos efectos secundarios las pautas que indican solo progesterona. La HCG estimula directamente al cuerpo lúteo por lo que aumenta el riesgo de hiperestimulación ovárica.
- Progesterona micronizada comprimidos de 100 mg/ 8 horas, puede administrarse vía oral (absorción irregular), o bien estos mismos comprimidos vía vaginal.
Duración: Se debe iniciar al día siguiente a la recuperación de ovocitos, continuar hasta prueba de embarazo y si es positiva mantener 15 días más.


PROTOCOLOS PARA IAC
El objetivo de la estimulación ovárica en los protocolos para IAC es:
- desarrollo de 2 a 5 folículos maduros, según edad y respuesta previa
- inducir una ovulación correcta de los mismos
- sincronizar la IAC al momento adecuado
- inducir una fase lútea que permita la implantación
- prevenir la hiperestimulación
- evitar el embarazo múltiple
No comentaremos la utilización del Citrato de Clomifeno. Hay múltiples estudios comparativos entre el clomifeno y las gonadotrofinas que demuestran que las tasas de éxito por ciclo son superiores con estas.

1- ELECCION DE DOSIS GONADOTROFINAS
Nos basaremos en los mismos criterios que en FIV, pero teniendo en cuenta que deseamos se desarrollen un número menor de folículos. La estimulación se iniciará el ida 3 del ciclo.
Es difícil saber cual es el número óptimo de folículos para conseguir un ciclo que finalice con embarazo único, ya que va a variar dependiendo de múltiples factores: edad de la paciente, indicación de la IAC, número de ciclo de IAC, etc.
Pautas orientativas
Pacientes menores de 32 años
Gonadotrofinas 75 a 100 UI/día. La mayor parte de las pacientes presentarán respuesta de 1 a 4 folículos.
Pacientes de 33 a 37 años
Gonadotrofinas 75 a 150 UI/día. La mayor parte de las pacientes responderán con 1 a 4 folículos. Según respuesta folicular el siguiente ciclo hacerse igual o bien aumentar la dosis.
Pacientes mayores de 38 años
Gonadotrofinas 150 a 300 UI/día. En ciclos posteriores puede aumentarse progresivamente la dosis hasta 450 UI/día.
Pacientes low responder
Inducción de ovulación como se describe previamente para FIV.
Pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico
De elección la HMG, necesitan FSH y LH. Empezar con 1 ampolla/día de HMG intramuscular. Siguientes ciclos según respuesta.
Pacientes con ovarios poliquísticos
Se describen las pautas en otro capítulo de este curso..

2- CONTROLES DE OVULACIÓN
Los controles ecográficos se realizarán como en FIV (descrito en ptros apartados).
Controles de estradiol plasmático. Es un tema controvertido si son necesarias las determinaciones diarias del mismo. Si el control ecográfico es correcto no nos parece imprescindible realizar determinaciones seriadas de estradiol, solamente en algunas situaciones se hace necesario, especialmente en pacientes con ovarios poliquísticos (descrito en otro capítulo).

3- ADMINISTRACIÓN DE LA HCG
HCG 10.000 UI IM cuando el folículo de mayor tamaño alcanza los 18-20 mm de diámetro.
Para valorar el riesgo de embarazo múltiple, el ida en que se alcanza la madurez folicular, antes de indicar la HCG contaremos el número de folículos de tamaño igual o superior a 14 mm de diámetro ya pueden dar lugar a un ovocito maduro.
La ruptura folicular se produce 36 horas postHCG. La inseminación intrauterina se hará aproximadamente 36-40 horas postHCG.

4- APOYO FASE LÚTEA
Si la paciente no ha recibido análogos de la GnRH no se considera necesario, pero suele indicarse progesterona desde el día siguiente a la inseminación, durante 11 días.
En general, las tasas de embarazo por ciclo de inducción de ovulación son menores que las teóricamente esperadas. Esto puede deberse a alguna de las siguientes razones:

- Asincronía entre el desarrollo folicular y la maduración del ovocito. Para que se produzca una fertilización correcta el ovocito tiene que estar maduro, es decir, en la metafase de la segunda división meiótica. En las pacientes en ciclo de FIV se puede observar que la proporción de ovocitos maduros es solo una parte del total de los ovocitos recuperados. Así, en los ciclos de inducción de ovulación no todos los folículos van a dar lugar a un ovocito maduro, tampoco se fertilizarán todos, ni todos los embriones evolucionarán. Globalmente, al menos el 37% de los embriones no van a llegar al estadío de blastocisto.
- Pico prematuro de LH. Cuando se induce el desarrollo folicular múltiple se elevan los niveles plasmáticos de estradiol, esto activa el feed-back positivo hipotalámico y se produce una descarga de LH hipofisaria antes del momento adecuado, provocando una luteinización prematura del folículo y ovulación precoz.

Por lo tanto, en muchos ciclos estimulados no se consigue el control óptimo de los mismos para datar la inseminación.
El pico de LH natural tiene una duración de 49 horas, fase ascendente de 14 h, meseta 14 h y fase descendente de 20 h. El pico inducido con HCG tiene una duración de más de 96 horas. La tasa de embarazo en pacientes en ciclo de IAC parece depender de la duración del pico espontáneo de LH; en un estudio se apreció que si el pico dura menos de 24 h la tasa de embarazo es tres veces inferior que la que se consigue con picos que duren al menos dos días. No se sabe si un pico anómalo es un defecto primario o si es consecuencia del tratamiento. Hay grandes variaciones individuales en cuanto a la amplitud y duración del pico de LH.
En Nuestro Centro, la mayoría de los ciclos de IAC los realizamos con análogos de la GnRH. Siguiendo la misma pauta que para FIV pero con dosis menores de gonadotrofinas.

Ventajas
- Podemos saber con mayor exactitud los niveles plasmáticos de gonadotrofinas que están estimulando a los ovarios ya que no hay secreción por parte de la paciente, y variar las dosis según la respuesta folicular
- Se potencia la sincronización folicular. Se eliminan los picos prematuros de LH y por tanto la luteinización folicular prematura y la ovulación precoz. Se data con mayor exactitud la IAC y solo hace falta una por ciclo
- Facilita el control médico del ciclo
- En nuestra casuística los resultados son mucho mejores
- Nos permite cancelar el ciclo en caso de respuesta excesiva (o convertirlo en FIV) e impedir la ovulación para evitar síndrome de hiperestimulación ovárica o embarazo múltiple.

Inconvenientes
- Se encarece el ciclo
- Tienen un efecto luteolítico, así, para evitar las consecuencias de la regresión precoz del cuerpo lúteo deberá de apoyarse siempre la segunda fase del ciclo
- Se necesitan mayores dosis de gonadotrofinas que en los ciclos en que no se indican ya que no hay producción propia por parte de la paciente.


NUEVOS PRODUCTOS

LH recombinante
Para inducción de ovulación con las mismas ventajas que la FSHr y para pico de LH, más fisiológico, mas corto (vida media tres veces menores que la HCG), especialmente indicado en pacientes con ovarios poliquísticos, se disminuirá el riesgo de hiperestimulación.

Antagonistas de la GnRH
Actúan bloqueando los receptores hipofisarios de la GnRH.
Pueden iniciarse el 6 ida de la FSH y se mantienen hasta el día de la HCG, inclusive.
Posibles beneficios:
- No flare-up
- Efecto inmediato de supresión
- Menor número de días de tratamiento
- Menores dosis de gonadotrofinas
- Prevención-tratamiento del síndrome de hiperestimulación ovárica
- Posiblemente no será necesario apoyo de fase lútea
Posibles inconvenientes: bloqueo total de la secreción de LH, algunos autores creen que quedan niveles circundantes suficientes para la foliculogénesis, pero en otros estudios se han apreciado menores tasas de implantación. Las bajas concentraciones de LH se asocian a niveles menores de estradiol plasmático durante el ciclo lo que puede afectar al potencial de implantación.

lo he encontrado por internet
espero que os sirva.
un beso cris